Yazar / 1,2 Hu Rong 1 Hol davul Davul Song Xuezhi 1. turdan önce Jinsong 1 – Yeni 1, 2
[Özet]Borosilikat cam, ilaç endüstrisinde yaygın olarak kullanılan bir ambalaj malzemesi ve çözelti kabıdır.Pürüzsüz, korozyon direnci ve aşınma direnci gibi yüksek direnç özelliklerine sahip olmasına rağmen borosilikat camın içerdiği metal iyonları ve silanol grupları yine de ilaçlarla etkileşime girebilir.Kimyasal ilaçların yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile analizinde tipik enjeksiyon şişesi borosilikat camdır.Üç markanın HPLC cam flakonlarının zayıf alkali bir bileşik olan solifenasin süksinatın stabilitesi üzerindeki etkisi araştırılarak, farklı üreticiler tarafından üretilen cam flakonlarda alkalin ilaçlara adsorpsiyonun mevcut olduğu tespit edildi.Adsorpsiyon esas olarak protonlanmış amino ve dissosiyatif silanol grubunun etkileşiminden kaynaklandı ve süksinatın varlığı bunu destekledi.Hidroklorik asidin eklenmesi ilacı desorbe edebilir veya uygun oranda organik çözücülerin eklenmesi adsorpsiyonu önleyebilir.Bu makalenin amacı, ilaç test işletmelerine alkali ilaçlar ile cam arasındaki etkileşime dikkat etmeleri gerektiğini hatırlatmak ve cam şişelerin adsorpsiyon özelliklerine ilişkin bilgi eksikliğinden kaynaklanan veri sapmasını ve sapma araştırma çalışmalarını azaltmaktır. ilaç analizi süreci.
Anahtar kelimeler: Solifenasin süksinat, amino grubu, HPLC cam şişeler, adsorb
Bir ambalaj malzemesi olarak cam, pürüzsüzlük, kolay eliminasyon ve korozyon direnci gibi avantajlara sahiptir. Korozyon, aşınma direnci, hacim stabilitesi ve diğer avantajlar nedeniyle farmasötik uygulamalarda yaygın olarak kullanılmaktadır.Tıbbi cam, içerdiği farklı bileşenlere göre sodyum kalsiyum camı ve borosilikat camı olarak ikiye ayrılır.Bunlar arasında soda kireç camı %71~%75SiO2, %12~%15 Na2O, %10~%15 CaO içerir;borosilikat cam %70~%80 SiO2, %7~%13 B2O3, %4~%6 Na2O ve K2O ve %2~%4 Al2O3 içerir.Borosilikat cam, Na2O ve CaO'nun çoğu yerine B2O3 kullanılması nedeniyle mükemmel kimyasal dirence sahiptir.
Bilimsel doğasından dolayı sıvı ilacın ana kabı olarak seçilmiştir.Ancak boronSilikon cam, yüksek direncine rağmen yine de ilaçlarla etkileşime girebilir. Aşağıdaki gibi dört yaygın reaksiyon mekanizması vardır [1]:
1)İyon değişimi: Camdaki Na+, K+, Ba2+, Ca2+, çözeltideki H3O+ ile iyon değişimine uğrar ve değişen iyonlar ile ilaç arasında bir reaksiyon oluşur;
2)Cam çözünmesi: Fosfat, oksalat, Sitrat ve tartratlar camın çözünmesini hızlandıracak ve silisitlere neden olacaktır.ve Al3+ solüsyona salınır;
3) Korozyon: İlaç çözeltisinde (EDTA) bulunan EDTA, camdaki iki değerlikli iyonlar veya üç değerlikli iyonlarla kompleks oluşturabilir
4)Adsorpsiyon: Cam yüzeyinde H+ adsorbe edebilen kırık bir Si-O bağı vardır.
OH- oluşumu ilaçtaki belirli gruplarla hidrojen bağları oluşturabilir, bu da ilacın cam yüzeye adsorbe edilmesine neden olur.
Kimyasalların çoğu zayıf bazik amin grupları içerir. Kimyasal ilaçları yüksek performanslı sıvı kromatografisi (HPLC) ile analiz ederken, yaygın olarak kullanılan borosilikat camdan yapılmış HPLC otomatik örnekleyici şişesi ve cam yüzeyindeki SiO- varlığı, protonlanmış amin grubuyla etkileşime girecektir. ilaç yoğunluğunun azalmasına izin verir, analiz sonuçları hatalı olur ve laboratuvar OOS'si (Şartname Dışı) olur.Bu raporda, araştırma nesnesi olarak zayıf bazik (pKa 8,88[2]) ilaç solifenasin süksinat (yapısal formül Şekil 1'de gösterilmektedir) kullanılmış ve piyasadaki çeşitli amber borosilikat cam enjeksiyon şişelerinin ilaç analizi üzerindeki etkisi kullanılmıştır. araştırılıyor.ve analitik bir bakış açısıyla bu tür ilaçların cam üzerinde adsorpsiyonuna bir çözüm bulmak.
1.Test kısmı
1.1Deneyler için malzeme ve ekipmanlar
1.1.1 Ekipman: UV Dedektörlü Agilent Yüksek Verimlilik
Sıvı kromatografisi
1.1.2 Deneysel materyaller: Solifenasin süksinat API, Alembic tarafından üretildi
Pharmaceuticals Ltd. (Hindistan).Solifenasin standardı (%99,9 saflık) USP'den satın alındı.AR dereceli potasyum dihidrojen fosfat, trietilamin ve fosforik asit, China Xilong Technology Co., Ltd.'den satın alınmıştır. Metanol ve asetonitril (her ikisi de HPLC dereceli) Sibaiquan Chemical Co., Ltd'den satın alınmıştır. Polipropilen (PP) şişeler, ThermoScientific'ten (ABD) satın alınmıştır. ve 2 ml amber HPLC cam şişeler Agilent Technologies(China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd. ve Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd.'den satın alınmıştır (aşağıda A, B, C kullanılmıştır) Sırasıyla farklı cam şişe kaynaklarını temsil etmek için).
1.2HPLC analiz yöntemi
1.2.1Solifenasin süksinat ve solifenasin serbest bazı: kromatografik kolon isfenomenex luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Fosfat tamponu ile (4,1 g potasyum dihidrojen fosfat tartın, 2 ml trietilamin tartın, 1 L ultra saf suya ekleyin, çözünene kadar karıştırın, fosforik asit kullanın (pH 2,5'e ayarlandı) -asetonitril-metanol (40:30:30) mobil faz olarak
Şekil 1 Solifenasin süksinatın yapısal formülü
Şekil 2 Üç üretici A, B ve C'nin PP şişeleri ve cam şişelerindeki aynı solifenasin süksinat çözeltisinin pik alanlarının karşılaştırılması
kolon sıcaklığı 30°C, akış hızı 1,0 mL/dakika ve enjeksiyon hacmi 50 mL idi. Saptama dalga boyu 220 nm'dir.
1.2.2 Süksinik asit numunesi: mobil faz olarak YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, 3 µm kolon, 0,03 mol/L fosfat tamponu (fosforik asit ile pH 3,2'ye ayarlanmış)-metanol (92:8) kullanılarak, akış hız 1,0 mL/dak, sütun sıcaklığı 55°C ve enjeksiyon hacmi 90 mL idi.Kromatogramlar 204 nm'de elde edildi.
1.3 ICP-MS analiz yöntemi
Solüsyondaki elementler Agilent 7800 ICP-MS sistemi kullanılarak analiz edildi, analiz modu He modu (4,3mL/dak), RF gücü 1550W, plazma gaz akış hızı 15L/dak ve taşıyıcı gaz akış hızıydı. 1,07 mL/dak idi.Sis odası sıcaklığı 2°C, peristaltik pompa kaldırma/sabitleme hızı 0,3/0,1 rps, numune stabilizasyon süresi 35 saniye, numune kaldırma süresi 45 saniye ve toplama derinliği 8 mm idi.
örnek hazırlama
Solifenasin süksinat çözeltisi: ultra saf su ile hazırlanan konsantrasyon 0,011 mg/mL'dir.
1.4.2 Süksinik asit çözeltisi: ultra saf su ile hazırlanır, konsantrasyon 1 mg/mL'dir.
1.4.3 Solifenasin solüsyonu: solifenasin süksinatı suda çözün, sodyum karbonat ilave edildi ve solüsyon renksizden süt beyazına dönüştükten sonra etil asetat ilave edildi.Daha sonra etil asetat tabakası ayrıldı ve solvent buharlaştırılarak solifenasin elde edildi.Uygun miktarda solifenasin inetanolü çözün (etanol son çözeltide m %5'e karşılık gelir) ve ardından 0,008 mg/mL solifenasin konsantrasyonuna sahip bir çözelti hazırlamak için suyla seyreltin (solifenasin ile aynı çözelti içinde bulunan solifenasin süksinat çözeltisi ile) konsantrasyon).
Sonuçlar ve tartışma
··················································································· ··
2.1 Farklı markalara ait HPLC şişelerinin adsorpsiyon kapasitesi
Solifenasin süksinatın aynı sulu çözeltisi PP şişelerine dağıtıldı ve 3 marka otomatik örnekleyici şişeleri aynı ortamda aralıklarla enjekte edildi ve ana pikin tepe alanı kaydedildi.Şekil 2'deki sonuçlardan, PP şişelerin pik alanının stabil olduğu ve 44 saat sonra neredeyse hiç değişiklik olmadığı görülebilir. Üç marka cam şişenin 0. saatte pik alanları PP şişeden daha küçük iken ve depolama sırasında pik alanı azalmaya devam eder.
Şekil 3 Cam şişelerde ve PP şişelerde saklanan solifenasin, süksinik asit ve solifenasin süksinat sulu çözeltilerinin pik alanlarındaki değişiklikler
Bu fenomeni daha fazla incelemek için, solifenasin, süksinat asit, Solifenasin asit ve süksinatın sulu çözeltileri, üretici Band PP şişelerin cam şişelerinde zamanla pik alanının değişimini ve aynı zamanda cam şişelerdeki değişimi araştırmak için kullanılır.
Şişelerdeki üç çözelti, element analizi için bir Agilent 7800 ICP-MSPlasma kütle spektrometresi kullanılarak endüktif olarak birleştirildi.Şekil 3'teki veriler, sulu ortamdaki inGlass şişelerinin süksinik asidi adsorbe etmediğini, ancak solifenasin Serbest bazını ve solifenasin süksinatı adsorbe ettiğini göstermektedir.Cam şişeler süksinatı adsorbe eder.Linasinin kapsamı, ilk anda solifenasin süksinat ve solifenasin serbest bazının cam şişelerdeki solifenasin serbest bazından daha güçlüdür.PP şişelerin içerdiği çözeltilerin pik alanlarının oranları sırasıyla 0,94 ve 0,98 idi.
Genel olarak silikat cam yüzeyinin bir miktar suyu emebildiğine inanılır ve bu suyun bir kısmı silanol grupları oluşturmak üzere OH grupları formunda Si4+ ile birleşir. Oksit camın bileşiminde çok değerlikli iyonlar zorlukla hareket edebilir, ancak alkali metal (örn. Na+ ve alkali toprak metal iyonları (Ca2+ gibi) koşullar izin verdiğinde hareket edebilir, özellikle alkali metal iyonlarının akışı kolay olduğunda cam yüzeyinde adsorbe edilen H+ ile yer değiştirebilir ve silanol grupları oluşturmak üzere cam yüzeyine aktarılabilir [3-4].Bu nedenle H+ konsantrasyonundaki artış, cam yüzeyindeki silanol gruplarını artırmak için iyon değişimini destekleyebilir.Tablo 1, çözeltideki B, Na ve Ca içeriğinin yüksekten düşüğe doğru değiştiğini göstermektedir.süksinik asit, solifenasin süksinat ve solifenasindir.
numune B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
su 2150 3260 20 Algılama Yok 1280 4520
Süksinik asit çözeltisi 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenasin Süksinat Çözeltisi 2656 5130 380 Tespit Yok 2250 2010
solifenasin çözeltisi 1834 2860 200 Saptama Yok 2460 Saptama Yok
Tablo 1 8 gün boyunca cam şişelerde saklanan solifenasin süksinat, solifenasin ve süksinik asit sulu çözeltilerinin elementel konsantrasyonları
Ayrıca Tablo 2'deki verilerden cam şişelerde 24 saat saklandıktan sonra sıvının çözünmüş pH'ının yükseldiği görülmektedir.Bu olay yukarıdaki teoriye çok yakındır.
Flakon No. Camda 71 saat saklandıktan sonra geri kazanım oranı
(%) PH ayarlandıktan sonra iyileşme oranı
Şişe 1 97,07 100,35
Şişe 2 98,03 100,87
Şişe 3 87,98 101,12
Şişe 4 96,96 100,82
Şişe 5 98,86 100,57
Şişe 6 92,52 100,88
Şişe 7 96,97 100,76
Şişe 8 98,22 101,37
Şişe 9 97,78 101,31
Tablo 3 Asit ilavesinden sonra solifenasin süksinatın desorpsiyon durumu
Cam yüzeyindeki Si-OH, pH 2~12 arasında SiO-[5]'e ayrışabildiğinden, solifenasin asidik ortamda N meydana gelirken Protonasyon (solifenasin süksinatın sulu çözeltisinin ölçülen pH'ı 5,34'tür, solifenasinin pH değeri çözelti 5.80'dir) ve iki Hidrofilik etkileşim arasındaki fark cam yüzeyinde ilaç adsorpsiyonuna yol açar (Şekil 3), solifenasin zamanla daha fazla adsorbe edilir.
Ek olarak, Bacon ve Raggon [6] nötr çözeltide, karboksil grubuna göre konumda bir hidroksil grubuna sahip hidroksi asitlerin Tuz çözeltilerinin oksitlenmiş silisyonu çıkarabildiğini de bulmuşlardır.Solifenasin süksinatın moleküler yapısında karboksilatın konumuna göre cama saldıracak bir hidroksil grubu bulunur, SiO2 ekstrakte edilir ve cam aşındırılır.Bu nedenle süksinik asit ile tuz oluşumundan sonra solifenasinin sudaki adsorpsiyonu daha da belirgindir.
2.2 Adsorpsiyonu önleme yöntemleri
Saklama süresi pH'ı
0sa 5.50
24 saat 6.29
48 saat 6.24
Tablo 2 Cam şişelerdeki solifenasin süksinatın sulu çözeltilerinin pH değişiklikleri
Her ne kadar PP şişeleri solifenasin süksinatı adsorbe etmese de, çözeltinin PP şişede saklanması sırasında başka safsızlık pikleri üretilir ve Depolama süresinin uzaması, safsızlık zirve alanını kademeli olarak artırır, bu da ana pikin tespitinde girişime neden olur. .
Bu nedenle cam adsorpsiyonunu engelleyebilecek bir yöntemin araştırılması gerekmektedir.
Bir cam şişeye 1,5 mL solifenasin süksinat sulu çözeltisini alın.71 saat süreyle solüsyona yerleştirildikten sonra geri kazanım oranlarının tümü düşüktü.0,1 M hidroklorik asit ekleyin, Tablo 3'teki verilerden pH'ı yaklaşık 2,3'e ayarlayın. Geri kazanım oranlarının tamamının normal seviyelere döndüğü görülebilir, bu da adsorpsiyon depolama süresi reaksiyonunun daha düşük pH'ta inhibe edilebileceğini gösterir.
Diğer bir yol ise organik çözücüler ekleyerek adsorpsiyonu azaltmaktır.Make %10, %20, %30, %50 metanol, etanol, izopropanol, asetonitril, Solifenasin süksinat sıvısı içerisinde 0,01 mg/mL konsantrasyonda hazırlandı.Yukarıdaki çözeltiler sırasıyla cam şişelere ve PP şişelere konuldu.Oda sıcaklığında stabilitesi incelenerek gösterilmiştir.Araştırma, çok az organik çözücünün adsorpsiyonu engelleyemediğini, organik çözücünün çok fazla çözücünün ise çözücü etkisinden dolayı ana tepe noktasının anormal tepe şekline yol açacağını buldu.Süksinik asidi etkili bir şekilde önlemek için yalnızca orta dereceli organik çözücüler eklenebilir. Solifenasin cam üzerine adsorbe edilir, %50 metanol veya etanol veya %30~%50 asetonitril ilavesi, ilaç ile flakonun yüzeyi arasındaki zayıf etkileşimin üstesinden gelebilir.
PP şişeler Cam Şişeler Cam Şişeler Cam Şişeler Cam Şişeler
Saklama süresi 0sa 0sa 9,5sa 17sa 48sa
%30 asetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
%50 asetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
%30 izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
%50 etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
%50 metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tablo 4 Farklı organik çözücülerin cam şişelerin adsorpsiyonu üzerindeki etkileri
solifenasin süksinatın tercihen çözelti içinde tutulduğu.Tablo 4 sayıları
Solifenasin süksinatın cam şişelerde saklandığı zaman,
Yukarıdaki örneğin organik çözücü çözeltisi seyreltildikten sonra süksinat cam şişelere konulur.Linasinin 48 saat içindeki pik alanı, PP flakonunun 0. saatteki pik alanıyla aynıdır.0,98 ile 1,02 arasında veriler stabildir.
3.0 sonucu:
Zayıf baz bileşiği süksinik asit Solifenasin için farklı cam şişe markaları farklı derecelerde adsorpsiyon üretecektir; adsorpsiyon esas olarak protonlanmış amin gruplarının serbest silanol gruplarıyla etkileşiminden kaynaklanır.Bu nedenle bu makale, ilaç test şirketlerine, sıvı depolama veya analiz sırasında ilacın kaybına dikkat edilmesi gerektiğini, uygun seyreltici pH'ının veya uygun seyreltici pH'ının önceden araştırılabileceğini hatırlatır.Organik çözücüler için temel ilaçlar ve cam arasındaki etkileşimi önlemek, böylece ilaç analizi sırasında veri yanlılığını ve araştırmada ortaya çıkan yanlılığı azaltmak için örnek.
[1] Nema S, Ludwig JD.Farmasötik dozaj formları – parenteral ilaçlar: cilt 3: düzenlemeler, doğrulama ve gelecek.3. baskı.Crc Basın;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.K2O-CaO-MgO-SiO2 camlarının kimyasal dayanıklılığı, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Silikat camlarının alkalileştirilmesinde hız belirleyici adım.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. pH ve iyon kuvvetinin IgG adsorpsiyon şişeleri üzerindeki etkisi.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78(2):239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Citrateand Tarafından Cam ve Silikaya Saldırının Teşviki
Nötr Çözeltideki Diğer Anyonlar.JAM
Şekil 4. Solifenasinin protonlanmış amino grubu ile cam yüzeyinde ayrışmış silanol grupları arasındaki etkileşim
Gönderim zamanı: Mayıs-26-2022